Elemental Impurities Testing
Impurities: Guideline for Elemental Impurities
The ICH Guideline Q3D "Impurities: Guideline for Elemental Impurities" provides an international standard for testing for metals in the member regions, Europe, USA, and Japan.
These guidelines for the determination of heavy metals have been integrated into the American Pharmacopeia (USP/NF) in chapters <232> and <233>. For the European Pharmacopeia (Ph.Eur.), these guidelines appear in chapters 5.20 "Elemental impurities" and 2.4.20 "Determination of elemental impurities."
The previously used visual test from the corresponding pharmacopeias (e.g. USP <231>, Ph.Eur. 2.4.8) has thus been replaced by modern methods using instruments such as the ICP-MS and/or ICP-OES.
In Ph.Eur. 9.3 (published on July 1st 2017) ICH Q3D is now adopted within the chapters "Pharmaceutical preparations" and "Substances for pharmaceutical use".
There is a new paragraph "Elemental impurities" in the chapter "Pharmaceutical preparations":
"For pharmaceutical preparations outside the scope of the general chapter 5.20, manufacturers of these products remain responsible for controlling the levels of elemental impurities using the principles of risk management."
This means that for products outside the scope of ICH Q3D like herbal products etc. the marketing authorization holder (MAH) remains responsible for any possible input of elemental impurities due to production processes, containers or excipients!
The Ph.Eur. monograph "Substances for pharmaceutical use" still excludes herbal drugs, herbal drug preparations and homeopathic mother tinctures from this scope.
This leads to the phenomenon that the MAHs on the contradictory have to establish risk assessments for their products in the end too to fulfill their responsibility!
The GBA Group will gladly help you adapt to fulfill the new requirements by consulting, compilation of risk assessments, as well as analytical tests.
Welches Risiko besteht bei Schwermetallverunreinigungen?
Das Schadenspotential des Metalls ist unter anderem von der Bioverfügbarkeit eines Stoffes und vom Stoff selbst abhängig. Die Bioverfügbarkeit kann in unterschiedlichen Teilen des Körpers für einen Stoff unterschiedlich sein. Sie hängt von der verabreichten Dosis und dem Aufnahmeort ab. Das bedeutet die potentielle Schädigung des Patienten aufgrund eines Stoffes ist davon abhängig, wie er diesem ausgesetzt wird. In Abbildung 1 ist zu sehen, dass die maximal zulässige Exposition von Gold bei oraler Verabreichung bei 300 µg/Tag und bei einer inhalativen Verabreichung bei 3 µg/Tag liegt. Bei inhalativer Verabreichung ist die Aufnahme höher als über die orale Verabreichung.
Bild rechts: Abbildung 1 Auszug aus der Guideline ICH Q3D
Wie setzt sich die Klassifizierung dieser Verunreinigungen zusammen?
Die Klassifizierung der Schwermetallverunreinigungen lehnt sich an die Wahrscheinlichkeit an, ob diese in Produktionen zum Einsatz kommen.
- Klasse 1: As, Cd, Hg, und Pb
Die Elemente, die bei der Herstellung von Arzneimitteln nur begrenzt oder gar nicht verwendet werden. - Klasse 2A: Co, Ni und V
Elemente haben eine relativ hohe Wahrscheinlichkeit des Vorkommens im Arzneimittel und erfordern daher eine Risikobewertung für alle potenziellen Quellen von elementaren Verunreinigungen und Verabreichungswege. - Klasse 2B: Ag, Au, Ir, Os, Pd, Pt, Rh, Ru, Se und Tl
Elemente haben eine geringere Wahrscheinlichkeit des Auftretens im Arzneimittel, was mit ihrer geringen Häufigkeit und ihrem geringen Potenzial zur Co-Isolierung mit anderen Materialien zusammenhängt. Daher können sie von der Risikobewertung ausgenommen werden, es sei denn, sie werden bei der Herstellung von Arzneimittelwirkstoffen, Hilfsstoffen oder anderen Bestandteilen des Arzneimittels absichtlich hinzugefügt. - Klasse 3: Ba, Cr, Cu, Li, Mo, Sb, und Sn
Die Elemente dieser Klasse weisen bei oraler Verabreichung relativ geringe Toxizitäten auf (hohe PDEs, im Allgemeinen > 500 µg/Tag), müssen aber möglicherweise bei der Risikobewertung für die Inhalation und parenteralen Verabreichungswegen. Bei oralen Verabreichungswegen müssen diese Elemente bei der Risikobewertung nicht berücksichtigt werden, es sei denn, sie werden absichtlich hinzugefügt. Bei parenteralen und inhalativen Produkten sollte das Potenzial für die Aufnahme dieser Schwermetallverunreinigungen während der Risikobewertung bewertet werden, es sei denn, die routenspezifische PDE liegt über 500 µg/Tag. - Andere Metallverunreinigungen: z. B. Al, B, Ca, Fe, K, Mg, Mn, Na, W, Zn…
Einige Metallverunreinigungen, für die aufgrund ihrer geringen inhärenten Toxizität und/oder unterschiedlicher regionaler Regelungen nicht festgelegt wurden, werden in diesem Leitfaden nicht behandelt. Wenn diese elementaren Verunreinigungen im Arzneimittel vorhanden oder enthalten sind, werden sie in anderen Leitlinien und/oder regionalen Vorschriften und Praktiken behandelt, die für bestimmte Elemente (z. B. Al bei eingeschränkter Nierenfunktion; Mn und Zn bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion) oder Qualitätserwägungen (z. B. Vorhandensein von W-Verunreinigungen in therapeutischen Proteinen) für das endgültige Arzneimittelprodukt gelten können.
Welche Quellen für Verunreinigungen in Arzneimitteln gibt es?
Hauptsächlich stammen die Metallverunreinigungen aus den folgenden Quellen. Aus diesem Grund sind diese Wege in einer Risikobetrachtung zu beleuchten.
Quellen von Schwermetallverunreinigungen in Arzneimitteln
- Produktionseinrichtungen
- Wasser
- Wirkstoff
- Hilfsstoffe
- Behälterverschlusssysteme
Analysen von Schwermetallverunreinigungen
Bei der GBA Group haben wir jahrelange Erfahrung in der Testung von (Schwer)-Metallverunreinigungen. Wir haben im Jahr 2016 eine standardisierte analytische Methode via ICP-MS entwickelt. Dieses sogenannte Screening wird angewendet, um einen ersten Eindruck über die im getesteten Material vorhandenen Verunreinigungen zu erhalten. Die Methode ist für bis zu 34 Metallverunreinigungen ausgelegt. Ein Aufschluss des Probenmaterials mittels Mikrowellentechnik ist für uns gängige Praxis. Dadurch ist es uns möglich schwierige Probenmatrix aufzuschließen. Der Ansatz ist sehr smart und in einem Ansatz können sämtliche Metalle in diversen Matrizes erfasst werden. Diese analytische Methode ist validiert und die Validierung wurde nicht-produktspezifisch durchgeführt. Die Validierungsunterlagen können eingesehen werden.
Wir haben die 2016 entwickelte Methode für diese Art Screenings stätig fortentwickelt und den jeweils aktuellen Anforderungen angepasst. Wir bleiben für Sie gerne weiter am Ball. Über die Jahre hinweg durften wir einige Kunden bei der Bewertung ihrer Produkte begleiten und haben gemeinsam viel Erfahrung sammeln dürfen.
Mit diesem Fachwissen stehen wir gerne auch Ihnen bei der Risikobewertung Ihres Arzneimittels zur Seite.
Leitfaden
- ICH Q3D Elemental Impurities
Was kann mit dem in-house Screening analysiert werden?
- Arzneimittel
- Wirkstoffe
- Hilfsmittel
Welche Metalle können mit dieser in-house Methode bestimmt werden?
- As
- Cd
- Pb
- Hg
- Co
- V
- Ni
- Tl
- Au
- Pd
- Ir
- Os
- Rh
- Ru
- Se
- Ag
- Pt
- Li
- Sb
- Ba
- Mo
- Cu
- Sn
- Cr
- Al
- B
- Ca
- Fe
- K
- Mg
- Mn
- Na
- W
- Zn
Welche Instrumente kommen zum Einsatz?
- Mikrowelle (Probenaufschluss, je nach Bedarf)
- ICP-MS (am Standort sind zwei redundante Systeme vorhanden)
Welchen Status hat die in-house Methode?
nicht-produktspezifisch validiert
Welche Vorteile hat das Verfahren mittels Screening?
- Es können bis zu 34 Elemente in einer Messserie (einer Probenaufarbeitung) parallel bestimmt werden. Dies ist ein Zeit- und Kostensparender Ansatz.
- Der Threshold des Instruments für die genannten Verunreinigungen klein ist und sehr geringe Mengen / Konzentrationen an Verunreinigungen können bestimmt werden. Diese Konzentrationen liegen oft weiter unter dem gemäß Leitfaden „ICH Q3D“ geforderten Limit.
In der Regel wird im ersten Schritt das Screening durchgeführt. Wenn mittels Screening auffällige Werte erhalten werden, kann eine Produktspezifische Methode entwickelt und eine produktspezifische Validierung durchgeführt werden, um Werte zu erhalten, bei denen etwaige Matrixeffekte ausgeschlossen wurden.
Diese Arzneibücher beziehen sich auf den oben erwähnten Leitfaden
- Amerikanische Arzneibuch (USP/NF) in den Kapiteln <232> und <233>
- Europäische Arzneibuch (Ph. Eur.) in den Kapiteln 5.20 "Elementare Verunreinigungen" und 2.4.20 "Bestimmung von elementaren Verunreinigungen"
Kontaktieren Sie uns mit Ihrer Fragestellung!
Wir erarbeiten das für Sie passende analytische Konzept, als Teil der Risikobewertung.
